terça-feira, 13 de abril de 2010

Ciclo II - Módulo I - Farmacologia (Parte II)


FARMACODINÂMICA



INTRODUÇÃO

É o que os fármacos fazem com o ser vivo. Alteram as funções fisiológicas ou biológicas.
É o estudo dos efeitos ou alterações causadas por um determinado fármaco e que podem ser mensurados.

ALOPATIA (uso de medicamentos) <> HOMEOPATIA

Os fármacos não criam funções fisiológicas ou biológicas, apenas alteram
- estuda o efeito do fármaco
- como o fármaco atua
- relação dose x efeito
- os fatores que alteram essas relações (efeito, mecanismo, curva dose resposta)

A grande maioria dos medicamentos (90%) atuam em proteínas (receptores e outros). Os outros 10% atuam no DNA.

As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação, em primeiro lugar, moléculas protéicas. Exceção: DNA (agentes antitumorais, antimicrobianos, mutagênicos).

Existem 4 tipos de proteínas reguladoras (sítios-alvo primário):
1 - enzimas
2 - moléculas transportadoras
3 - canais iônicos
4 - receptores



1 - Enzimas
O rim libera uma enzima chamada renina que atua no antiotensinogênio dividindo-o e o transformando em angiotensina I. Vai para o pulmão e a ECA (outra enzima) transforma também a antiotensina que apresenta uma VASOCONSTRIÇÃO (aumentando a pressão) e ALDOSTERONA (faz o rim reter sódio).

ECA = enzima conversora de angiotensina.

Receptores celulares: beta 1, beta 2, alfa 1, alfa 2 e etc... todos são proteínas.


2 - Moléculas Transportadoras
Ex: para formar HCl:

O CO2 entra na célula do estômago mistura com H2O e vira H2CO3 (ácido carbõnico), doa um hidrogênio e vira bicabornato que sai da célula através da bomba, o bicarbonato sai e se transforma em Cl, o hidrogênio + Cl formam o HCl.


3 - Canais Iônicos

Lembrando que na despolarização entra sódio.
Ex: o anestésico local bloqueia o canal. Não despolariza.


4 - Receptor

O propanol se liga no local onde a noradrenalina iria se ligar impedindo-a de agir. A noradrenalina no beta 1 aumenta a frequência cardíaca e a pressão.



ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS

Para uma droga ser útil tem que atuar seletivamente (ALTA ESPECIFICIDADE)
Ex: angiotensina: mm liso vascular e túbulo renal.

Nenhuma droga atua com total especificidade

Diminui a potência, aumenta dose, aumenta chance de atingir outros sítios de ação que não o primário = efeitos colaterais.

Quando tem efeito colateral é porque se liga em vários receptores.

É ideal que seja seletivo mas a maior parte dos medicamentos não são.

Aumenta a dose --> se liga em outros receptores --> efeitos colaterais.


Conceitos

Afinidade: fármaco específico; mede a força da união química entre o fármaco e o seu sítio específico. Capacidade de se ligar.

Especificidade: capacidade que o fármaco tem de se ligar ao menor número de sítios específicos. Quanto maior a especificidade, maior o número de pontos de união no sítio receptivo. Se ligar no menor número de receptores.

Seletividade: propriedade que o fármaco tem de produzir o menor número de efeitos possíveis. Ex: opióides são muito específicos (receptores mil), contudo muito pouco seletivos, pois existem vários receptores em várias partes do organismo com diferentes ações (respiratória, analgesia, depressão. Capacidade de menor número de efeitos.

Exemplo:
Propranolol - se liga nos betas
beta 1 = coração
beta 2 = pulmão
Atenogol - é específico

A morfina é pouco seletiva. Ex: tira dores mas também comprime o bulbo (parada respiratória).



Classificação dos receptores

ação da droga - receptor específico (ótimo meio para desenvolvimento dos fármacos)

Ex: histamina (substância responsável pela alergia) quando se liga em:
H1 (alergia SNC) = contração mm lisa
- antagonizada para antagonista competitivos
H2 (estômago --> aumenta o HCl) = secreção gástrica
- desenvolvimento de antagonista seletivos

Existe o medicamento (ranitidina e cimetiona) que se liga apenas no H2 diminuindo a produção do HCl.

O CONCEITO DE AFINIDADE, ESPECIFICIDADE E SELETIVIDADE SÃO MUITO IMPORTANTES.



Fármacos Estruturalmente Inespecíficos


Existem fármacos que não se ligam a receptores = interações inespecíficas
Ex: antiácidos (neutralizam HCl)
agentes quelantes : EDTA Iintoxicação por chumbo
pressão osmótica (não são absorvidos: manitol (diurético)

Os medicamentos inespecíficos não se ligam a receptores.
Ex: bicarbonato de sódio
* antiácidos (neutralizam o HCl) vai diminuir a digestão por diminuir o HCl.
* EDTA ??? antioxidante
* Pressão osmótica (diuretico) não são absorvidos. Ex: manipol. VER FIGURA SOBRE EDEMA CEREBRAL.



RELAÇÃO ENTRE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR E EFEITO BIOLÓGICO

Teoria da Ocupação (Clark, 1933)


O efeito é diretamente proporcional à concentração de receptores ocupados, até um ponto em que há saturação desses receptores*

D + R == DR --> efeito

Não explica:
- por que certos fármacos JAMAIS produzem a resposta máxima que pode ser obtida de um tecido, mesmo aumentando a dose;
- e nem por que algumas substâncias são capazes de se ligarem a receptores sem ativá-los


Teoria de Ariens (Ariens, 1954)

Para a produção de um efeito biológicos, o fármaco deve possuir 2 propriedades:
AFINIDADE : capacidade de formar com ele um complexo
ATIVIDADE INTRÍNSECA (alfa): capacidade de ativar o receptor depois de ligado

D + R ---> DR ---> afinidade tem que ativar o receptor. Se liga no receptor.


AGONISTAS = atividade intrínseca

alfa = 1 (AGONISTAS FORTES)
produzem efeito máximo com doses adequadas

alfa = 0 (ANTAGONISTA)
ocupam sem produzir efeito

0 <> 1 (AGONISTAS PARCIAIS) (DUALISTA)
Não conseguem produzir a resposta máxima que pode ser obtida. Não causa o efeito tão forte como o agonista forte.



CURVAS DOSE-RESPOSTA

Em farmacologia, é convencional mostrar a curva dose-resposta com a concentração do fármaco.



INTERAÇÕES ENTRE FÁRMACOS

A + B

= (Nula) --> não alteram a ação do outro
+ (sinergismo) --> melhora a ação do outro
- (antagonismo) --> piora a ação do outro


NULA
Aspirina + vit. C
Não interfere no outro.

SINERGISMO
Por adição:
Efeito A/B = Ef A + Ef B
A qualidade da resposta é a mesma, soma a quantidade
TILEX (codeína + paracetamol)
Separados tem funções diferentes mas juntos superam muito mais em relação a dor.

Por pontencialização:
Efeito A/B > Ef A + Ef B
Ex: anestésico local + vasoconstritor
álcool + tranquilizante
Um potencia o outro.


ANTAGONISMO: um medicamento piora a ação do outro.

A) Químico
A + B = C (inativo)
Ex: ampicilina + gentamicina
Heparina (anticoagulante) + protamina (coagula: é antagonista química da heparina) = se liga a ela e impede seu efeito
Um se liga no outro através de ligações químicas e interfere na ação do outro.

B) Farmacocinético
Um fármaco altera algum parâmetro farmacocinético --> diminui [] plasmática
VARFARINA + FENOBARBITAL
FENOBARBITAL + PENTOBARBITAL (ocorre uma alteração na biotransformação)
(Aumenta P450) ( Aumenta METABOLIZAÇÃO; diminui [ ] )
PILOCARPINA + MEDICAMENTO
(Aumenta MOTILIDADE) (Diminui ABSORÇÃO)
Um dos medicamentos altera a ação do outro medicamento em uma das etapas (administração, absorção, transformação...)

C) Fisiológico
Quando cada um dos fármacos produzem efeitos opostos em um mesmo sistema fisiológico
Vasoconstritores x vasodilatadores
Hiperglicemiantes (glucagon) x hipoglicemiantes (insulina)
Histamina (Aumenta o HCl) x omeprazol (Diminui o HCl)
Quando o medicamento faz ação oposta do outro (efeito fisiológico)

D) Farmacológico
1 - Competitivo Reversível
Quando fármacos agem no mesmo sítio competitivo.
- Noradrenalina (agonista beta 1) x propanolol (antagonista beta 1)*
(beta adrenérgicos)
- Ganha quem tiver maior quantidade Compete pelo mesmo sítio e depois se desliga.



2 - Competitivo Irreversível
Quando fármacos agem no mesmo sítio competitivo.
NORADRENALINA (agonista) x FENOXBENZAMINA (antagonista)*
(alfa - vasocontrição)
PARA RESOLVER : Aumenta PRODUÇÃO DE RECEPTORES
Aspirina
Competem pelo mesmo sítio mas não se desligam. Como não sai a célula faz endocitose (através do lisossomo) ou produz receptores.

3 - Não competitivo - alotópico

Alteração da estrutura do receptor, que não responde ao fármaco

- igual ao competitivo irreversível. Ex: adrenalina x dibenamina

O receptor é destruído pelo processo de fagocitose e ela faz outro.

3.1 - Não competitivo

- inibição do sistema de transdução

- inibe a proteína Gq (atrapalha a transdução de sinal), ou diminuição da [Ca++]

TAQUIFALAXIA

- Droga continua ou repetidamente -- redução do efeito -- taquifalaxia (minutos)

Ex: alcóolatra. Perda repentina do efeito do medicamento. (É rápido)

- Tolerância: redução mais gradual (lenta) da resposta biológica à ligação droga-receptor com o tempo que se usa o medicamento. (É lento).

- Resistência: perda da eficácia de agentes antimicrobianos e antitumorais.

Ex: bactérias e agentes tumorais.

Taquifilaxia vários mecanismos:

- alteração receptores

- perda receptores

- exaustão mediadores

- aumento degradação

- adaptação fisiológica

1 - Alteração receptores

- receptores aclopados canais iônicos -- rápida

- junção neuromuscular alteração lenta conformação do receptor -- ligação agonista sem abertura do canal iônico.

- fosforilação radicais protéicos específicos.

Ou seja, o receptor é alterado --> o medicamento não se liga.

O receptor é destruído --> faz outro receptor.

2 - Perda receptores:

- exposição prolongada -- redução gradual (ocorre beta-receptores)

- normalização vários dias

- endocitose celular

- complicação não desejada

- GnRH -- liberação pulsátil -- estimula gonadotrofinas

- administração contínua -- inibe -- tratamento endometriose e câncer próstata

Pelo uso prolongado do remédio a célula diminui a quantidade de receptores e então o medicamento não age normalmente. Como resolver? Para de usar o medicamento, dessa maneira, a célula produz mais receptores e então volta a usar o medicamento.

3 - Exaustão mediadores:

- depleção substância essencial para resposta

- anfetamina -- receptor -- noradrenalina terminações nervosas -- uso contínuo -- depleção reservas liberáveis noradrenalina.

Ex: cocaína, extase (anfitamina).

A noradrenalina e adrenalina são reutilizados através do processo de recaptação. Se não tem a enzima que faz a recaptação os neurotransmissores se acumulam e se ligam mais. Se usar muita cocaína gasta-se todas as noradrenalinas. Por isso no outro dia tem estágio depressivo. A fluroxetina é anti depressivo.


4 - Aumento degradação:
Doses repetidas --> o metabolismo aumenta para aquele medicamento. Aumento da degradação do medicamento.

5 - Adaptação fisiológica:

PA diminui --> RIM produz Renina.

A angiotecardinogenese usa a renina e transforma-se em angiotensina I com através da ECA transforma-se em angiotensina II.

A angiotensina II faz vasoconstrição e reabsorção --> aumenta então a PA

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