Ciclo I - Modulo II - Genética (Alterações Cromossômicas)

CONTEXTO

Primeira escrita sobre genética: 520 a.C.
1500 - primeiro microscópio
1665 - descobrimento da célula
1800 - "todo ser vivo é composto por célula"
1865 - princípio da hereditariedade. Formalizado em 1900
1869 - DNA isolado da célula
1902 - nasce a genética clínica
1944 - descobriu que o gene é feito de DNA
1959 - avanços da citogenética = cromossomos


DNA - MOLECULA
Controla e é responsável pelo funcionamento de todos os seres vivos. Com exceção dos virus que alguns possuem o RNA ao invés do DNA.

OBS: 1% de diferença do DNA dá a total diferença por exemplo entre o ser humano e o chipanzé.

Cada célula desempenha uma função mas tem o mesmo DNA (o DNA é único).

O DNA controla o funcionamento de cada uma das células e para determinar isso depende do GENE que está naquela célula. O DNA também é responsável pela síntese das proteínas necessárias ao funcionamento celular.

Toda célula contém os mesmos genes, a diferença está que os genes que não são importantes para alguma célula, ficam desligados.

Genes: pedaços de DNA. Os genes estão nos cromossomos. Cada uma das células tem 30.000 genes. 30.000/46 = 800 genes. Ou seja, cada cromossomo pode realizar 800 funções.


CROMOSSOMO

São estruturas filamentosas localizadas no interior do núcleo das células. Os cromossomos contêm os genes que são os transmissores das características hereditárias. São formados de DNA e proteínas. Cromossomo - genes - DNA e proteínas.

O mais estável componente dos cromossomos é o ácido desoxirribonucléico (DNA). Associadas a ele há outras substâncias, especialmente proteínas básicas, como histonas e protaminas.


FORMAÇÃO DE GAMETAS

Da união de um espermatozóide haplóide (23 cromossomos) com um óvulo também haplóide origina-se um zigoto, com o número diplóide dda espécie (46 cromossomos).

Conceito:
Haplóide: 23 cromossomos
Diplóide: 46 cromossomos
Triplóide: 69 cromossomos
Tetraplóide: 92 cromossomos
Monossomia: 45 cromossomos
Trissomia: 47 cromossomos
Euploidia pode ser: normal (23 ou 46 cromossomos) ou aberrante (poliplóide - 69 ou 92 cromossomos)
Aneuploidia pode ser: monossomia ou trissomia.
Múltiplo de 23 é classificado como Euploide, se não é múltiplo de 23 é Aneuploide.
A meiose é a causadora das aneuploidias. E na grande maioria das vezes, o gameta materno é o causador de anomalias.
A celula humana não suporta monossomia, exceto se for do par sexual.


PRINCIPAIS ANEUPLOIDIAS HUMANAS

SINDROME DE DOWN

Os pacientes são suscetíveis a infecções das vias respiratórias. Cerca de 40% dos casos apresentam cardiopatia congênita (comunicações interauricular e interventricular, persistência de conduto arterial). São também relativamente comuns os defeitos de tubo digestivo (fístula traqueolesofágica, hérnia diafragmática, estenose pilórica e atresia duodenal), causa frequente de morte durante o primeiro mês de vida. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam epilepsia e a leucemia incide 15 a 20 vezes mais neles do que nos controles.
Bioquimicamente possuem níveis elevados de purinas, aumento de ácido úrico no soro e da fosfatase alcalina em leucócitos e das enzimas desidrogenase láctica (LDH), glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) nas hemácias e superóxido dismutase-1 (SOD-1) no soro. Estão diminuídas a atividade da monoamino oxidase (MAO) plaquetária e a excreção urinária de ácido xanturêmico.

OBS: musculatura flácida, inclusive do aparelho digestivo. É necessário uma alimentação balanceada.

Principais características:
- Trissomia do 21 (47, XY +21)
- Prevalência 1/800 nativivos
- Ponte nasal baixa, fendas palpebrais elevadas, orelhas pequenas e dobradas, maxilar achatado, retardo mental moderado a grave, defeitos cardíacos estruturais.
- Causas: 85 a 95% por não disjunção principalmente nas mães e 5% por translocações cromossomicas.
- Mosaicismo em 1 a 3% dos casos
- Pesquisa por genes específicos 21


SINDROME DE EDWARDS

Os defeitos de órgãos internos incluem: defeitos de septo ventricular e persistência de conduto arterial, anomalias renais e do aparelho reprodutor. Também podem ocorrer hérnias umbilical e inguinal e artéria umbilical única.
É uma síndrome muito mais severa do que a Síndrome de Down. Retardo mental severo e dificilmente ultrapassam o primeiro ano de vida.

Principais características:
- Trissomia do 18 (47, XY +18)
- Presença de um cromossomo 18 extra
- Prevalêcia 1/6000 nativivos, porém a mais comum em natimortos com malformação congênita
- Deficiência de crescimento pré-natal, dedos da mão suuperpostos, orelhas de baixa implantação e malformadas, defeitos cardíacos, retardo mental acentuado.
- Causas: 90% por não disjunção principalmente nas mães
- Mosaicismo


SINDROME DE PATAU

Ocorrem com frequencia elevada, defeitos congênitos graves dos órgãos internos: fusão dos hemisférios cerebrais, arrinencefalia, defeitos cardíacos (principalmente de septo), do tudo digestivo e de aparelho genitourinário.
Tem dificuldade de alimentação. São comuns crises de apnéia, cianose e convulsões.
Retardo mental sempre severo.

Principais características:
- Trissomia do 13 (47, XY +13)
- Prevalência 1/10000 nativivos
- Fendas orofaciais, microftalmia, polidactilia pós-axial e malformações no SNC (Sistema Nervoso Central).
- Causas: 80% trissomia total do 13
- Translocação gerando trissomia do braço longo do 13


SINDROME DE TURNER

Principais características:
- Sexo feminino
- Prevalência 1/2500 a 1/5000 nativivos
- Estatura baixa, infantilismo sexual e disgenesia sexual (falta de ovário), pescoço alado, tórax largo, defeitos cardíacos renais.
- Causas: 80% erros meióticos do pai
- Presença de imprinting genômico (Mulheres com cromossomo paterno tem maior QI verbal)
- Não tem retardo mental. Se o X vir do pai (QI mais elevado), se o X vir da mãe (QI menos elevado).
- Única sindrome que o pai é o causador do erro.


SINDROME DE KLINEFELTER

Principais características:
- Sexo masculino (possui x + y)
- Prevalência 1/1000 nativivos
- Homens altos com pernas e braços desproporicionalmente longos, testículos pequenos, ginecomastia (1/3), QI mais baixo que a média
- Causas: 50% cromossomo X extra materno
- 15% mosaicos.
- QI mais baixo que a média.
- Pode ter XXXY, XXXXY, quanto maior o número de X maior o retardo mental.
- Somente consegue engravidar quando são mosáicos, ou seja, não é 100% Turner ou Klinefelter. 100% não tem ovário.


As outras sindromes são abordadas com raras exceções de sobrevivência.


ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

As alterações estruturais são mudanças na estrutura dos cromossomos, que resultam de uma ou mais quebras em uma ou mais cromossomos.

As quebras podem ocorrer espontaneamente ou pela ação de agentes externos, como radiações, drogas, vírus e etc.


ANOMALIAS ESTRUTURAIS

DELEÇÃO

Quebra e subsequente perda do seguimento cromossômico
nvolve perda de vários genes;
Ex.: Síndrome de cri du chat
–1/ 50.000 nativivos
–Retardo Mental
–microcefalia
–Sobrevida reduzida

Quando uma parte do cromossomo é deletado.

São perdas de segmentos cromossômicos, as quais podem ocorrer como resultado de uma simpes quebra ou de uma dupla quebra.

O efeito das deleções depende da quantidade e da qualidade do material genético perdido, mas geralmente as deficiências são danosas e produzem consequencias graves. Exemplo: síndrome do cri-du-chat ou miado de gato, causada pela perda de um segmento do braço curto do cromossomo 5.

DUPLICAÇÃO

Provocam a trissomia parcial de uma região do cromossomo;
Causadas por crossing-over desigual e translocações recíprocas
Geralmente mais bem suportado em quando comparado com deleções

Quando uma parte do cromossomo é duplicado. Trissomia parcial de uma região.

É a repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes.

As duplicações são mais comuns e menos prejudiciais do que as deficiências, concluindo-se que o excesso de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles. Este tipo de alteração cromossômica estrutural é considerado importante sob o aspecto evolutivo, uma vez que genes duplicados podem por mutação, dar origem a novos genes, com novas funções.

Nas deleções e duplicações há alteração no número de genes.


INVERSÕES

Separação e união de um seguimento cromossomica invertido 180 º
Fenótipo depende dos genes interrompidos
O DNA é quebrado e ao invés de se ligar na posição correta, se liga em outra posição. Somente terão consequencias se no local que quebrou tinha algum gene. Esse gene é interrompido, não terá função.

É uma reorganização na sequencia dos genes, devida a duas quebras de um cromossomo, seguidas de soldadura do segmento quebrado aos pontos de quebra, mas em posição invertida, ou seja, o segmento gira 180 graus e liga-se novamente à origem.

As inversões são rearranjos balanceados e raramente causam problemas nos portadores, a menos que um dos pontos de quebra danifique um gene funcional importante. O cromossomo 9 apresenta uma inversão e parece não envolver qualquer importância funcional.

Entretanto, outras inversões que não causam qualquer problema clínico nos portadores podem causar significante desequilíbrio cromossômico para a descendência.

TRANSLOCAÇÕES

Troca entre cromossomos não homólogos;
Recíproca quando não houver perda de material
Fenótipo dependente dos genes interrompidos
Gera gametas não-balanceados

Troca entre cromossomos não homólogos. Um cromossomo de um par perde um pedaço, esse pedaço vai para outro cromossomo. Troca de pedaços de cromossomos.

Neste tipo de alteração há transferência de segmentos de um cromossomo para outro. As translocações ocorrem quando há quebra em dois cromossomos, seguida de troca dos segmentos quebrados. Envolvem geralmente alterações na ligação entre os genes.

A troca pode acontecer envolvendo trocas de segmentos entre os cromossomos que sofreram quebras e também quando o segmento de um cromossomos liga-se a outro, sem que no entanto, haja troca entre eles.

Existe também a translocação que envolve a troca de braços inteiros de cromossomos.


TRANSLOCAÇÕES ROBERTSONIANAS E A SINDROME DE DOWN

Funde os braços longos e rompe os curtos.
As duplicações são mais suportadas do que as deleções.
A leucemia é um exemplo de translocação.
Mudar o gene de lugar significa mudar a função desse gene.

Quando tem consequencias e quando não tem?
Uma pessoa com translocação não tem problema de saúde mas tem consequencias para gerar o gameta. Chance muito grande para gerar um feto com Síndrome de Down se for translocação do cromossomo 21. Também pode ter uma gravidez difícil. A pessoa translocada pode ser mãe ou pai.
Exemplo: Fusão entre o cromossomo 14 e 21. Translocação equilibrada.

Nas inversões e translocações há mudança na localização do gene.


ANGELMAN

o retardo mental pode ser moderado a grave. Tem um descontrole quanto ao riso. As vezes a pessoa pode rir tanto que chega a desmaiar. Essa anomalia é quando o cromosso deletado vem da mãe.



PRADER-WILLI

Geralmente morrem por causa da obesidade. Além de outras características totalmente diferentes. Essa anomalia é quando o cromossomo deletado vem do pai.




Referência Bibliográfica:
BORGES-OSORIO, Maria Regina; ROBINSON, Wanyce Miriam. Genética Humana. Porto Alegre: Editora ARTMED, 2002.