Metabolismo do Glicogênio

METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Glicogênio é um polímero de glicose (várias unidades de glicose) altamente ramificado, contendo ligações alfa 1,4 que por demanda pode liberar glicose-6-fosfato e glicose.

É a principal forma de armazenamento de CHO nos animais.

Os principais depósitos de glicogênio no corpo são encontrados no fígado e músculo esquelético, na forma de grânulos. Nesses grânulos encontram-se as enzimas responsáveis pela síntese e degradação.
Origem da glicose circulante

"O cérebro e as hemácias necessitam diariamente de uma quantidade grande de glicose. Para que este suprimento seja ininterrupto, o organismo dispõe de mecanismos destinados a manter a oferta de glicose circulante, possibilitando sua captação contínua por aqueles tipos de célula, mesmo em tempos afastados da ingestão de refeições. A medida que vai diminuindo a concentração de glicose circulante derivad diretamente da absorção dos alimentos, a degradação crescente do glicogênio hepático mantém a concentração adequada de glicose sanguinea. No entanto, a reserva hepática de glicogênio é limitada e insuficente para manter níveis glicêmicos normais além de 8 horas de jejum. Após este período, a contribuição da reserva de glicogênio decresce, ao mesmo tempo em que é acionada uma outra via metabólica de produção de glicose. Esta outra via, que se processa no fígado e nos rins, é a gliconeogênese. A gliconeogênese consiste na síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos: aminoácidos, lactato e glicerol", (Marzzoco, 2007).

No músculo, os aminoácidos são convertidos a alanina e glutamina, suas principais formas de transportes até o fígado. O lactato origina-se dos músculos submetidos a contração intensa e de outras células que degradam glicose anaerobiamente - hemácias, medula renal, retina e etc. No fígado e nos rins, alanina, glutamina e lactato convertem-se em piruvato, que origina glicose pela gliiconeogênese. O glicerol, derivado da hidrólise de triacilgliceróis do tecido adiposo durante o jejum, tem pequena importância quantitativa na produção de glicose.

Então, o glicogênio hepático tem como função manter a glicemia e o glicogênio muscular tem como função fazer reserva de combustível para a síntese de ATP durante a contração muscular.


1 GLICOGENIO

O que é o glicogênio?


O glicogênio é uma macromolécula formada por monômeros de glicose. Sendo que as glicoses podem estar ligadas através de ligações glicosídicas alfa 1,4 e alfa 1,6. As ligações alfa 1,4 ocorre entre moléculas de glicose quando não tem ramificação. Já a ligação glicosídica alfa 1,6 ocorre quando tem ramificação.

O glicogênio fica dentro de um granulo no citoplasma de células hepáticas e musculares. E nesses grânulos é que ficam as enzimas responsáveis pelas catálises e sínteses do glicogênio.

- Síntese (glicogênese): ocorre quando há um aumento de glicose na corrente sanguínea (após as refeições)
- Degradação (glicogenólise) - atende a diferentes necessidades:
1) degradação do glicogênio hepático: entre as refeições e jejum noturno (libera glicose)
2) degradação do glicogênio muscular: na contração muscular (libera energia)


1.1 SINTESE DO GLICOGÊNIO (GLICOGÊNESE)

A síntese do glicogênio são repetidas adições de resíduos de glicose. Mas para a glicose ser anexada em um fragmento de glicogênio ela tem que estar ativada. Ela é ativada quando está ligada a uma molécula de difosfato iuridina (nucleotidio ligado a 2 grupos fosfatos).

Quando que ocorre a síntese do glicogênio, seja muscular ou hepático? Ocorre geralmente após uma alimentação rica de CHO, pois ocorre o aumento sérico de glicose e então ocorre o estímulo para liberação de insulina pelo pâncreas. Essa insulina vai intermediar a captação de glicose pelos tecidos periféricos. Já o fígado não precisa de insulina, pois possui o transportador de glicose na membrana plasmática. Já o músculo precisa.

Depois que entra na célula tem que ser fosforilada, na maioria dos tecidos é a hexocinase mas no fígado é a glicocinase.

A glicose uma vez fosforilada no carbono 6 vai se transformar em glicose 6-fosfato e depois isomerizada me glicose-1-fosfato. As enzimas dessas reações também são reguladoras.

A glicose-1-fosfato vai reagir com a molécula de UDP liberando um pirufosfato (2 mol de fosfato) e a glicose UDP. Essa glicose UDP é que é a glicose ativada a que pode ser anexada a um fragmento de glicogênio ou simplesmente a glicogenina (proteína necessária caso não tem gllicogênio).

Pois para ter a sintese de glicogênio é necessário ou ter o fragmento de glicogênio ou a glicogenina. A enzima que cataliza a ligação da glicose ativada a uma dessas duas opções é a glicogênio sintase – cataliza a reação irreversível – também é reguladora da glicogênese. Essa é a principal enzima reguladora.

A glicogenio sintase vai catalizar então a ligação da UDP glicose ao fragmento de glicogênio ou a glicogenina estabelendo as ligações alfa 1,4. Ou seja, a glicogênio sintase catalisa simplesmente a síntese linear das moléculas de glicogênios. Quando se tem uma ramificação tem uma ligação glicosídica alfa 1,6, mas a glicogênio sintase so catalisa a ligação da glicose fazendo a ligação glicosídica alfa 1,4. Então é necessário que tenha a ramificação, mas essa ramificação não é catalisada pelo glicogênio sintase.

Para ter a ramificação tenho que ter a ação de outra enzima chamada de enzima ramificadora, o que ela faz? Catalisa a transferência de 5 a 8 resíduos de glicose da extremidade não redutora para outro resíduo da cadeia de glicogênio fazendo a ramificação. Isso ocorre varias vezes para que a molécula de glicogênio seja bastante ramificada.

Requisitos para a síntese de glicogênio:

- tem que ter uma glicose ativada, que é a glicose ligada a uma molécula de UDP. Essa glicose vai se ligar a outro resíduo de glicose que já estará fazendo parte do fragmento de glicogênio ou se ligando na glicogenina. Após isso tem a ação de outra enzima que é a enzima ramificadora.


Ou seja, o resíduo de glicose a ser incorporado no fragmento de glicogênio deve estar sob uma forma ativa, a glicose deve estar ligada a uma molécula difosfato de uridina (UDP).

O processo ocorre no citosol e requer energia fornecida pelo ATP e pelo trifosfato de uridina (UTP). A glicose a ser incorporada, deve estar ligada a um nucleotídeo de uracila, constituindo uracila difosfato glicose (UDP-glicose). A UDP-glicose é sintetizada a partir da glicose 1-fosafto e do UTP pela UDP-glicose pirosfosforilase.

A UDP-G é o substrato da enzima glicogênio sintase, a enzima que, efetivamente, catalisa a síntese.

Ocorre através da catalisação da enzima glicogênio sintase que catalisa a síntase de ligações alfa 1-4 e as ramificações são formadas pela ação da enzima ramificadora transglicosidase (cria uma ligação alfa 1-6). Prossegue por adição de resíduos de glicose às extremidades não-redutoras, catalisada pela glicogênio sintase.

Resumo:

Após a refeição aumenta a concentração de insulina no sangue - entra glicose nas células - a glicose é fosforilada, a glicose UDP ativa a glicse -- a glicose vai se ligar nos fragmentos de glicogênio - isso vai ocorrendo com todas as glicoses que entram - ficam linear - entra a enzima ramificadora - catalisa a ramificação e então forma o glicogênio.

Quanto mais ramificações o glicogênio tem mais solúvel (H20 livre) é.
Quanto mais ramificações, maior a chance e velocidade de síntese.

Ou seja, as ramificações aumentam a solubilidade e a velocidade de síntese e de degradação do glicogênio.

Então,
a glicogênio síntase faz as ligações alfa 1,4 no glicogênio mas não pode captar novas moléculas de glicose, só podem alongar cadeias de glicose existentes.

Dessa maneira, essa enzima utiliza como aceptor de glicose:
- fragmento de glicogênio
- proteína específica (glicogenina) utlizada apenas na ausência do fragmento de glicogênio)

Para unir as moléculas, a enzima ramificadora transfere uma cadeia de 5 a 8 resíduos de glicose da extremidade não redutora para outro resíduo da cadeia de glicogênio, fixando-o por ligação alfa 1,6.


1.2 DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO (GLICOGENÓLISE)

A degradação do glicogênio consiste na remoção de resíduos de glicose por ação da enzima glicogênio fosforilase. A degradação continua pela enzima desramificadora e também pela alfa 1,6 glicosidase.

A glicose-1-fosfato é isomerizada a glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase, que pode ser degradada pela via glicolítica, formando lactato no músculo. No fígado, a glicose-6-fosfato é preferencialmente hidrolisada por ação da glicose-6-fosfatase, produzindo glicose, que é liberada na circulação.

No fígado, a síntese de glicogênio é acelerada quando o  corpo está bem alimentado, enquanto a degradaão do glicogênio é acelerada em períodos de jejum. No músculo esquelético, a degradação do glicogênio ocorre durante o exercício e a síntese começa assim que o músculo entra novamente em repouso.

Atividade da glicose-6-fosfato
No Músculo: gera glicólise --> piruvato, pode seguir 2 caminhos, com O2 (CK e CR) e sem O2 (Lactato) == produção de energia
No Fígado: glicose-6-fosfatase --> glicose --> corrente sanguínea == libera glicose para o sangue (manutenção da glicemia)

A síntese e a degradação são reguladas devido a importância da manutenção da glicemia.

Fígado
Síntese: períodos pos alimentares
Degradação: períodos em jejum

Músculo
Síntese: ocorre quando o músculo está em repouso
Degradação: ocorre durante o exercício

Regulação do metabolismo do glicogênio

- Glicogênio síntase: é ativada por aumento de glicose-6-fosfato e por aumento de ATP
- Glicogênio fosforilase: é inibida por aumento de glicose-6-fosfato e por aumento de ATP



2 - GLICONEOGÊNESE

Alguns tecidos requerem suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico (cérebro, hemácias e outros). No jejum prolongado os depósitos de glicogênio hepáticos são exauridos e a glicemia é mantida através da gliconeogênese.

Os principais precursores não glicídicos são lactato, aminoácidos e glicerol. O lactato é formado pelo músculo esquelético ativo quando a velicidade da glicólise excede a do metabolismo oxidativo. Ele é prontamente transformado em piruvato pela lactato desidrogenase. Os aminoácidos são provenientes das proteínas da dieta e, durante o jejum, da degradação de proteínas do músculo esquelético. O glicerol é oriundo da hidrólise de triglicerídeos em células adiposas. Esses precurosres são transportados ao fígado onde são transformados em glicose. A liberação desse açucar ajudará a manter o nível glicêmico para atender as demandas metabólicas do organismo do indivíduo.

Ou seja, a glicogeogênese ou neoglicogênese consiste na síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos (aminoácidos, lactato e glicerol).

Ocorre em 90% no fígado e 10% nos rins.

Substratos

Lactato
O lactato vai para a corrente sanguínea, entra no fígado, no fígado ocorre a transformação de lactato - piruvato - glicose, que é então liberada para a corrente sanguínea. Ou seja, a glicose vinda do lactato será liberada para a corrente sanguínea para manter a glicemia.

Aminoácidos

A degradação de proteínas e utilização de seus aminoácidos para a gliconeogênese é um processo fisiológico normal, acionado precocemente, antes mesmo que a reserva hepática de glicogênio torne-se insuficiente para a manutenção da glicemia.




FALTA ESSA PARTE E DO GLICEROL TAMBÉM


Reações exclusivas da gliconeogênese

A gliconeogênese não é uma simples revrsão da glicólise pois nas reações irreversíveis da glicólise catalisada pela piruvato cinase, fosfofrutocinase-1 e pela glicocinase são feitas por outras enzimas: piruvato carboxilase, fosfaenolpiruvato carboxilase e a frutose -1,6-bifosfatase.

A primeira reação (que é catalisada pela piruvato quinase) é substituída por 2 reações:

Reação 1: Carboxilação do piruvato, formando oxaloacetato

O piruvato produzido no citosol entra na mitocôndria por ação da piruvato translocase. Na mitocôndria, o piruvato, através da ação da piruvato carboxilase produz oxaloacetato.
A piruvato quinase é encontrada apenas nas mitocôndrias das células do fígado e rins.

Reação 2: Descarboxilação do oxaloacetato

- O oxaloacetato entra no citosol onde estão as outras enzimas da gliconeogênese
- O oxaloacetato é incapaz de atravessar a membrana mitocondrial interna, por isso é reduzido a malato.
- O malata, transportado da mitocondria ao citosol é reoxidado a OAA.

Dentro da mitocondria
OAA ----> malato

No citosol

Malato ----> OAA ----> PEP

A reação de malato a OAA ocorre atraves da fosfoenolpiruvato carboxiquinase

O PEP é transformado em frutose 1,6 difosfato pelas enzimas que compõem a glicólise (reações reversíveis).

Reação 3: Defosforilação da frutose 1,6 difosfato

A reação irreversível catalisada pela fosfofrutoquinase é substituida por uma reação catalisada pela frutose 1,6-bifosfatase

Frutose 1,6-bifosfato + H2O --> frutose-6-fosfato + Pi

A frutose-6-fosfato é isomerizada a glicose-6-fosfato pela fosfoglicoisomerase. Mas, a glicose-6-fosfato não pode atravessar a membrana plasmática, para manter a glicemia.

Reação 4: Defosforilação da glicose-6-fosfato

A reação irreversível catalisada pela glicoquinase é substituída por uma reação catalisada pela glicose-6-fosfatase.

Glicose-6-fosfato + H2O ---> glicose + Pi ---> essa glicose vai atravessar a membrana e cair na corrente sanguínea.



Importante:

A glicose-6-fosfatase, assim como a piruvto carboxilase, é encontrada apenas no fígado e rins. Assim, o músculo não pode fornecer glicose para a corrente sanguínea através da gliconeogênese.

Regulação da gliconeogênese

- Piruvato carboxilase:
A enzima piruvato carboxilase catalisa a primeira reação da gliconeogênese e é o primeiro ponto de regulação desta via. É uma enzima alostérica ativada pelo Acetil-CoA. Quando os níveis de acetil na mitocôndria estão elevados, este estimula a transformação do piruvato em oxaloacetato.

- Frutose-1,6-bifosfatase
A frutose-1,6-bifosfatase é alostérica e regula a velocidade de síntese de glicose pela célula. Essa enzima é ativada alostericamente quando os níveis de ATP e frutose-2,6-bifosfatase estiverem aumentados na célula. Entretanto, se os níveis energéticos da célula estiverem diminuídos, indicados pelo aumento da concentração do AMP, a reação será interrompida.

A redução dos níveis de glicose no sangue aumentam a liberação de glucagon e inibem a de insulina, isso vai resultar na diminuição da frutose 2,6-difosfato que ao mesmo tempo que inibe a fosfofrutocinase que vai iniber a glicólise, vai ativar a frutose 1,6-difosfatase ativando a gliconeogênese.,